中性粒細胞是天然免疫的第一道防線，廣泛參與腫瘤免疫循環(huán)、免疫編輯、免疫逃逸等重要過程（2）。同時，中性粒細胞是人體最豐富的白細胞類型，占人體白細胞的40%至70%，是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。但是，中性粒細胞半衰期短（6-8小時）、細胞脆弱，這些困難導(dǎo)致目前鮮有中性粒細胞的大規(guī)模系統(tǒng)研究，他們發(fā)揮抗腫瘤還是促腫瘤的功能是領(lǐng)域內(nèi)爭議的焦點。近年來在泛癌尺度的腫瘤微環(huán)境研究如火如荼，這一策略為系統(tǒng)研究中性粒細胞的功能和表型帶來了新的契機。
該研究利用自測數(shù)據(jù)（79.29%）和公共數(shù)據(jù)（20.71%），基于肝癌、膽管癌、膽囊癌等17個癌種的143例患者共計225例樣本的中性粒細胞單細胞轉(zhuǎn)錄組，系統(tǒng)性揭示了人源腫瘤相關(guān)中性粒細胞的表型多樣性和可塑性（如抗原提呈型、促血管新生型、炎癥型等），發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細胞在多個癌種和患者預(yù)后正相關(guān)，可誘導(dǎo)T細胞抗原特異反應(yīng)并促進形成“熱腫瘤”微環(huán)境，可作為潛在的免疫治療增敏策略。
在這項研究中，研究者通過整合來自225例患者樣本的中性粒細胞單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，利用聚類分析發(fā)現(xiàn)中性粒細胞可分為10大群，如HLA-DR+CD74+抗原提呈型中性粒細胞、VEGFA+SPP1+促血管新生型中性粒細胞、CXCL8+IL1B+炎癥型，這些中性粒細胞分別對應(yīng)著不同的免疫表型、趨化因子特征和成熟狀態(tài)。在多個癌種中，HLA-DR+CD74+中性粒細胞和更好的預(yù)后相關(guān)，而VEGFA+SPP1+中性粒細胞和更差預(yù)后相關(guān)。研究者通過綜合利用4種單細胞軌跡算法、多重免疫熒光、流式細胞術(shù)等技術(shù)，表征了中性粒細胞的不同成熟狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細胞可能處于終末分化的成熟狀態(tài)，提示了該亞群的重要作用。
因此，研究者進一步聚焦HLA-DR+CD74+中性粒細胞功能和調(diào)控機制，通過單細胞代謝通路分析、小規(guī)模代謝物體外篩選等，發(fā)現(xiàn)亮氨酸代謝和中性粒細胞抗原提呈功能的潛在聯(lián)系：亮氨酸可上調(diào)中性粒細胞的MHC-II類抗原提呈分子HLA-DR及相關(guān)共刺激分子表達。作者進一步發(fā)現(xiàn)，亮氨酸可通過線粒體結(jié)構(gòu)和功能重塑，并增強乙酰輔酶A生成，上調(diào)MHC-II類分子啟動子區(qū)的H3K27乙酰化修飾，從而上調(diào)HLA-DR等抗原提呈分子。為了進一步研究這一群細胞的抗原提呈功能，作者發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細胞可提呈腫瘤新抗原至T細胞，重塑T細胞免疫組庫并增強抗原特異反應(yīng)。這些結(jié)果提示了HLA-DR+CD74+中性粒細胞的代謝可塑性及治療價值。
在此基礎(chǔ)上，作者探索了抗原提呈中性粒細胞的抗腫瘤治療價值。研究者發(fā)現(xiàn)多種類型的小鼠腫瘤中也存在CD74+抗原提呈相關(guān)的中性粒細胞亞群。在小鼠模型中，富含亮氨酸的飲食或CD74+中性粒細胞過繼治療可增強抗PD-1免疫療法的療效。而當抗原提呈中性粒細胞過繼處理患者來源性腫瘤組織塊（patient-derived tumor fragments，PDTFs）時，T細胞抗原特異反應(yīng)分子和殺傷分子均顯著升高。此外，基于腫瘤患者的免疫治療測序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，抗原提呈中性粒細胞和免疫治療響應(yīng)程度顯著正相關(guān)。
綜上，這項工作生成了多癌種的中性粒細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，深入分析了中性粒細胞癌種特異及共享的轉(zhuǎn)錄模式、細胞狀態(tài)、代謝特征、臨床相關(guān)性，聚焦HLA-DR+CD74+中性粒細胞的抗原提呈功能，探索了利用中性粒細胞抗原提呈來增敏免疫治療的可能。
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